E-mail

 
CEA    Collie Eye Anomaly     av Marie Berger

Dette er om CEA på Collie, hva det er, symptomer og også endel fra en undersøkelse som er gjort i Sverige. Jeg har vært så heldig å få lov til å gjengi dette på siden vår av forfatteren

Tusen takk Marie Berger!

Några ord om CEA
På medlemsmötet som hölls i Backamo den 9 september 2000 höll veterinär Berit Wallin Håkansson ett mycket intressant och lärorikt föredrag om CEA och om den forskning hon har gjort i ämnet.
Berit Wallin Håkansson arbetar f.n. på Regiondjursjukhuset i Strömsholm. Hon har ögonlyst i 10 år, och inriktat sig enbart på ögon de senaste 5 åren. Under året 2000 har hon fått ta emot sitt diplom som Diplomate of the European College of Veterinary Ophtalmologists. Berit är enda svensk av fem europeiska veterinärer som klarat den hårda europeiska utbildningen till "Veterinary specialist in ophtalmology". Denna utbildning är såväl teoretisk som praktisk och tar tre år på heltid. De praktiska momenten görs vid det djursjukhus aspiranten arbetar och antalet fall och typen av operationer som utförs bokförs noggrant och granskas, innan aspiranten godkänns för examination. Den teoretiska delen består av litteraturstudier och ett stort antal kurser i USA och Europa. Det krävs att man publicerar två vetenskapliga artiklar i särskilda tidskrifter (tidskrifter med referee-system) och man måste vara huvudförfattare till minst en av dessa. Artiklarna Berit skrev tillsammans med Nils Wallin Håkansson och Åke Hedhammar, handlar om Collie Eye Anomaly - genetiska slutsatser av en populationsstudie, och publicerades som två artiklar i två olika nummer av Journal of Small Animal Practice 2000, 41, s. 56-59 och s. 254-258.

Vad är CEA?

Berit inledde sitt föredrag med att beskriva vad CEA, Collie Eye Anomaly, är. Vad collie betyder är väl känt, liksom att eye betyder öga.

 Anomaly betyder avvikelse från det normala. Man kan då ställa sig frågan vad är det normala? För att göra det lite enklare för sig kan man säga att det normala är det som de flesta har. De symtom eller tecken man ser vid CEA indelas i primära och sekundära symtom. Primära symtom delas in i chorioretinal dysplasi (CRD), som graderas i tre olika svårighetsgrader, lindrig, måttlig och kraftig, och colobom. Sekundära symtom, de som är följder av problemet, indelas i näthinneavlossning och blödning i ögat.
När man började ögonlysa collies för att hitta och diagnostisera CEA var den rådande uppfattningen i föregångslandet USA att man skulle anse att hunden antingen var behäftad med CEA eller inte.

Graderingen av CRD som finns i Sverige är i stort sett en unik företeelse, och det har visat sig att graderingen var en mycket klyftig åtgärd. Graderingen kan, har det visat sig, ha stora konsekvenser för aveln. Anledningen till att vi här i Sverige fick denna gradering, liksom att registret för CEA utformats som det har, är till stor del Åke Hedhammars förtjänst.
 

Primära symtom hos valpar
Hur ser CRD-förändrningarna ut? Ju yngre valpar man tittar på, desto större chans har man att hitta CRD-förändringar - om de finns. Det finns dock vissa hinder mot att man tittar på för unga valpar, dels att de inte öppnar ögonen förrän efter ett par veckor, och dels att det tar tid innan hornhinnan klarnar såpass att man kan titta in i ögat och se ögonbottnen. Tidigare än fem veckors ålder brukar man inte vilja spegla ögonen på valpar, av ovan sagda anledningar.
Den normala färgen i ögonbotten på valpar är olika nyanser av grått - färger som det mänskliga ögat har svårt att skilja mellan. Även blodkärlen i näthinnan kan ses tydligt, liksom synnerven. Vid lindrig CRD blir ett litet område mer rosafärgat i allt det gråa, och det är blodådrorna i lagret under näthinnan som lyser igenom. Vid måttlig CRD är skillnaden inte bara en storleksökning på förändringen, utan även en förändring i färgnyansen. Vid måttlig CRD ses även vitt i det rosa, och då är det ögonvitan som man ser. Vid kraftig CRD är det inte bara en stor förändring och synlig ögonvita, utan även blodkärlen har en slumpartad utbredning och storlek som avviker kraftigt från vad som är normalt. CRD sitter alltid i den del av ögonbottnen som vetter mot tinningen.

Primära symtom hos vuxna hundar
Hundar med normal pälsfärg, dvs inte blue merle-hundar, har bruna ögon, som ofta är en föraning om att ögonbotten är pigmenterad. Delar av det ljusblågrå utseendet hos valpen har förändrats till ett ljusåterspeglande skikt, kallat tapetum lucidum, som kan gå i gula, gröna eller orange färgtoner. Det är detta skikt som ses då man t ex lyser en katt i ögonen nattetid, ögonen ser ut att vara självlysande. Syftet med detta skikt, tapetum lucidum, är att öka reflektionen av ljuset, så att det passerar syncellerna i ögat två gånger. Skiktet är mest utbrett hos köttätande djur och är en av anledningarna till att dessa ser mycket bra i skymningsljus.
Hos vuxna hundar täcker tapetum lucidum över mycket av de CRD-förändringarna man kan se hos valpar. Detta innebär att det är inte önskvärt att bedöma förekomsten av CRD hos vuxna hundar, utan det som är mest intressant är förekomsten av colobom. Colobom är en defekt i synnerven och sitter alltid i trakten av synnervens mynning i ögat. I ett större eller mindre område av synnervshuvudet ses en fördjupning med onormala nervtrådar. Man kan bedöma djupet på colobom. De kan vara ganska djupa, upp till 7 mm. Små colobom ger inte nödvändigtvis hunden problem, men större colobom kan leda till blindhet eller komplikationer som näthinneavlossning eller blödningar i ögat. I ett helt normalt öga kan det finnas en liten fördjupning mitt i synnerven, vilket gör det ännu svårare att diagnostisera små colobom hos valpar. Synnerven hos en vuxen hund är normalt lika tjock som ena ledningen i en tvåledningssladd.
Colobom ökar risken för näthinneavlossning. CRD är ett symtom som hör ihop med colobom. De förändringar som klassas som lindrig CRD påverkar med all säkerhet inte synen, men är en genetisk markör på sjukdomen CEA. Kraftig CRD kan, enligt Berits mening, öka risken för näthinneavlossning, men detta är inte bevisat.

Sekundära symtom av CEA
Vid total näthinneavlossning har hela näthinnan lossnat och sitter bara fast kring synnervshuvudet. Näthinnan hänger som en slöja i ögat. Tillståndet leder till total blindhet och kan vara medfött eller drabba hunden senare i livet, dock oftast innan hunden blir ett år. Hunden kan också drabbas av partiell eller en mindre näthinneavlossning. Det kan vara mycket svårt att förstå vad det är man ser när man tittar på en avläkt näthinneavlossning. Bilden blir lite suddigt just i det området, eftersom näthinnan är delvis lossnad och ligger inte i samma fokus som resten av ögonbottnen. Partiell näthinneavlossning leder till kraftigt nedsatt syn eller blindhet. Syncellerna i det området där avlossningen skett är så skadade att de inte längre fungerar.Blödning i ögat är ovanligt men ses ibland. Det uppkommer då det sker en blödning i små kärl som finns i anslutning till näthinnan, och ögat fylls helt eller delvis med blod. Blodfyllnadsgraden i ögat kan variera, men blodet försvinner som regel inte helt när blödningen väl uppstått. Blodfyllnaden orsakar dock i allmänhet ingen tryckhöjning i ögat, så tillståndet i sig är inte smärtsamt för hunden, men orsakar en synnedsättning eller vanligare total blindhet.

Olika ögonfärger och CEA
Normalt när man letar efter CRD så tittar man efter färgskiftningar i ögonen. I ett blue merle-öga, där iris är blå eller vitaktig, finns ibland indå det inte finns något pigment i hela eller delar av skiktet närmast under näthinnan. Det innebär att lindriga CRD kan vara svåra att fånga upp i dessa ögon. I vuxen ålder saknas ofta tapetum lucidum helt eller delvis, och man kan fundera på om dessa ögon ser lika bra i mörker som de bruna. Det finns inte samma förutsättningar för mörkerseende hos hundar som saknar tapetumlagret.

Collie Eye Anomaly - genetiska slutsatser av en populationsstudie
De första CEA-liknande symtom som finns beskrivet på hund kom redan vid förra sekelskiftet, men det går inte att få fram vilka raser det handlar om. Bill Magrane beskrev på 1950-talet symtom på CEA på fyra colliehundar, vilket blev startskottet för ett flertal studier kring sjukdomen på 60-, 70- och början av 1980-talet. Därefter har forskningen varit relativt sparsam fram till dess att Berit publicerade sina artiklar.CEA förekommer inom andra raser än collie, och det är Shetland Sheepdog, Border collie och Lancashire heeler. Australian Shepherd har en förändring i ögonen som påminner om men inte riktigt överensstämmer med CEA, utan är värre.

CEA i Europa
Berit studerade ett flertal artiklar som beskrev förekomsten av CEA i andra länder, och redovisar dessa i nedanstående tabell. Berit poängterade dock att man ska vara medveten om att ett flertal av dessa studier är små och dessutom ålderstigna, så siffrorna är inte helt jämförbara. De framtagna siffrorna gäller inte i dag i Sverige, och inte heller i dag i övriga länder, utan har gällt i olika länder vid olika tillfällen och olika grupper av hundar. Det är inte alls nödvändigtvis så, att dessa siffror speglar rasens CEA-frekvens i dag. Procenten av colobom har Berit själv plockat ur från de olika studierna. Det som är intressant här är hur det kommer sig att colobomfrekvensen varierar så mycket i samma förändring, som CEA trots allt är?
En annan aspekt är att när man ser på små studier måste man vara kritisk. Det kan röra sig om ett negativt urval, dvs gruppen man har valt ut är en som har en ökad frekvens av sjukdomen.De svenska siffrorna är ett medeltal från två undersökningar gjorda av Birgitta Wikström, 1974 till 1977 och 1977 till 1984. De engelska kommer från en undersökning utförd på 70-talet och publicerades i början av 80-talet. Samma gäller för i stort alla vetenskapliga undersökningar, publicering av resultatet kommer i allmänhet ett par år efter insamling av data.

 

 
Utbredningen av CEA-undersökningar i Sverige
Sedan 1989 har det skett en central registrering hos SKK av collie-valparnas CEA-status på rasklubbens begäran. Uppfödarnas avsikt med registreringen var och är att upptäcka allvarliga fel hos valpar före försäljning (vanligtvis 8 v ålder). Rasklubben begärde inte något bekämpningsprogram. Under perioden 1989-1997, tiden där Berit hämtat materialet till sina studier, undersöktes 8204 långhårscollies av ögonpanelen. Alla undersökta hundar var 10 v gamla eller yngre. Korthårscollies undersöktes naturligtvis också under denna period, men ingår inte i studien. ungefär samma frekvens av förändringar som långhåren men gruppen är för liten för att kunna göra statistiska beräkningar på

 

 
I medeltal under perioden 1989-1997 undersöktes 75 % av alla långhåriga collievalpar. Detta är ett högt resultat och visar tydligt uppfödarnas intresse för sjukdomen.
I undersökningsmaterialet kan man se att uppfödarnas policy under perioden i stort har varit att

1. inte avla på hund med colobom och
2. inte avla på hund med kraftig CRD.

Parningar av collies 1997
De parningar som gjordes 1997 enligt SKK-statistiken ses i tabellen nedan (observera att okänd status behöver inte nödvändigtvis vara okänd för uppfödaren, men det finns ingen central registrering hos SKK). Under hela perioden 1989 till 1997 gjordes endast en parning där båda föräldrarna var diagnostiserade med colobom. Under perioden undersökningen pågått, kan man tydligt följa att uppfödarna inte direkt har strävat efter att para normal med normal, utan ansett att man inte kan välja bort hundar med CRD från sitt avelsmaterial.


 

CEA-förekomst hos collies i Sverige 1989-1997

 
Under perioden 1989-97 har frekvensen av CRD ökat och en naturlig följd är ju givetvis att det blir färre normala hundar. Hundar kan ha både CRD och colobom, och dessa hundar återfinns i colobom-linjen. Dessa hundar utgör i medeltal under perioden knappt 10 % av alla undersökta hundar. Hundar med näthinneavlossning och blödningar är mycket få. I verkligheten kan det vara som så (men inte nödvändigtvis) att denna siffra egentligen skulle vara något högre, då vana uppfödare troligen har lärt sig att känna igen valpar med näthinneavlossningar och blödningar i ögat, och dessa kommer då aldrig till ögonveterinärerna för lysning
Under denna undersökningsperiod ökade frekvensen av CRD från 54 till 68 %, vilket är en kraftig ökning. Orsaken till denna ökning är förmodligen att andelen parningar med CRD-belastade hundar också ökade under samma period. Vad som är intressant att notera är att förekomsten av colobom inte ökade under motsvarande tid.

CEA-förekomst hos collies i Sverige mellan 1974 och 1997 i procent av antalet undersökta


 

Iovanstående tabell är även Birgitta Wikströms material med. Hon hade två grupper med material, dels mellan 1974-77 och 1979-84. Anledningen till att dessa båda är skilda åt, beror på att nästan 20 % av hundarna i första gruppen, den från 1974-77, inte blev speglade som små valpar. Det gör att CRD-frekvensen hos de undersökta hundarna blir lite osäker här. Om man har detta i minnet när man tittar på diagrammet ovan, så kan man se att förekomsten av CEA mellan de båda grupperna 1979-84 och 1989-90 trots allt är väldigt lika. De hundar som ingår i studien från 1979-84 utgörs till största delen av valpar speglade före 12 v ålder och som bor i Mälardalsregionen. De hundar som ingår i gruppen 1989-90 är valpar som kommer från hela Sverige, speglade före 8 v ålder och registrerade i SKKs register. Trots att såväl storlek (dvs antal hundar) som lokalisation på grupperna skiljer, så är resultatet nästan det samma. Därför har man anledning att tro, att under perioden 1989 till 1997, så har det varit en verklig ökning av CRD-frekvensen hos collies i Sverige.
 

Hur nedärvs CEA?
Arvsgången för CEA har studerats en hel del, även om studierna inte är särskilt nya. Tidigare föreslagna arvsgångar är enkel autosomal recessiv arvsgång, autosomal recessiv arvsgång och att CRD och colobom styrs av olika arvsanlag. Den undersökning som Berit gjort, visar att CEA inte nedärvs med enkel autosomal recessiv arvsgång. Enkel innebär att endast en gen på en vanlig kromosom (dvs inte en könsbestämmande kromosom) styr sjukdomens uttryck. Att CRD och colobom hänger ihop syns tydligt då CEA-komplexet studeras på andra drabbade raser. Alla förändringar finns med, CRD, colobom, näthinneavlossning och blödning.
Låt oss nu anta att CEA har en enkel autosomal recessiv arvsgång. Om man då parar två friförklarade (dvs CEA ua) men anlagsbärande individer (i tabellen nedan betecknade Aa - där A betyder frisk gen och a motsvarande sjuk gen), så kommer ¼ av avkommorna vara helt friska, hälften vara friska anlagsbärare och ¼ kommer att visa symtom på sjukdom.
Om man då parar en frisk anlagsbärare med en affekterad individ, dvs en hund som är friförklarad (CEA ua) på ögonen men är anlagsbärare paras med en hund som har CRD (eller colobom), så kommer hälften av valparna att få CEA. Andra hälften del blir friska anlagsbärare. Om två individer paras som båda har sjukdomen, dvs två hundar med CEA paras, så ska samtliga avkommor också få CEA.Så här fungerar enkel autosomal recessiv nedärvning i teorin. Ett annat sätt att säga samma sak, så att säga, är med tabellen nedan. Den heldragna linjen visar den förväntade förekomsten av CRD hos avkomman, om det är så att hela CEA-komplexet har en enkel autosomal recessiv nedärvning.


 

 

Då är den stora frågan - stämmer detta?
Om man parar två normala, hundar med varandra, och samtliga normala hundar i populationen är anlagsbärare, så kan det som mest bli 25 % av avkomman som får CEA. Detta är det förväntade resultatet, om sjukdomen är av enkel autosomal recessiv arvsgång. Det som Berit fann genom att studera datan från SKKs register, var att vid en parning med två normala (NOR x NOR), så fick 43 % av valparna CEA. Skillnaden är statistisk signifikant, dvs detta är ingen slump utan en verklig skillnad. En mindre skillnad hade kunnat förklaras med s.k. go-normals, hundar som bedöms som normala men har i själva verket en så liten förändring att den inte upptäcks vid undersökningen. I detta fall är dock skillnaden för stor för att "go-normals" ska kunna vara förklaringen. Det är osannolikt att en så stor grupp hundar bedöms fel.
Vid parning av två hundar med CRD (CRD x CRD), är det förväntade resultatet vid enkel autosomal recessiv nedärvning, att samtliga valpar ska ha CEA. Resultatet som Berit fann var att 85 % av valparna blev diagnostiserade med CEA. Även denna skillnad är statistiskt signifikant.
Vid parning där ena hunden har CRD och den andra colobom (CRD x COL), är det förväntade resultatet vid autosomal recessiv nedärvning att samtliga valpar ska ha CEA. Resultatet här blev att endast 74 % av ögonlysta valpar hade CEA. Denna grupp är mindre än ovanstående, men resultatet är i alla fall statistisk signifikant.


 

 

Samma diagram som ovan, fast med resultaten från studien med:

Skillnaden mellan förväntat och funnet resultat var höggradigt statistiskt signifikant, dvs det är ingen slump att resultaten skiljer sig åt, utan är en verklig skillnad.

Materialet är så pass stort och det finns inget utrymme för tyckande i det. Berit och hennes kollegor har inte kunnat hitta någon hake i detta material. Även det faktum att andra veterinärer inom området inte har reagerat särskilt mycket på resultaten tyder på att detta är riktigt.

Resultaten visar alltså en signifikant avvikelse från enkel autosomal recessiv arvsgång, vilket gör att man kan avskriva teorin att CEA nedärvs som en enkel autosomal recessiv arvgång. Resultaten stämmer bättre med en teori att mer än ett genlokus och/eller polygen arvsgång är inblandat. Vid en omvärdering av tidigare studier, så visar dessa att de också kan stödja en teori med polygen arvsgång för CEA.
 

Förklaringen till att förekomsten av CEA hos avkomman efter parning med colobom är mindre än förväntat, kan bero på att om ena föräldern har colobom blir valpkullen mindre. Detta var något som Berit kunde få fram genom att studera SKKs rasdata. Denna minskning av kullstorlek är också statistisk signifikant. Om kullarna är mindre när de föds, eller om kullarna reduceras innan ögonlysning, kan man bara spekulera om. Berit är av den uppfattningen att kullarna faktiskt är mindre, att valparna som har colobom av olika grader troligen inte är livsdugliga, och dör redan i moderlivet. De föds alltså över huvud taget inte.
 

Till slut:

Resultaten av studien visar att det finns en signifikant avvikelse från enkel autosomal recessiv arvsgång. Hur CEA egentligen nedärvs är inte helt klarlagt, men resultaten som nu kommit fram, liksom omvärdering av en del äldre resultat, tyder på att det troligen rör sig om en polygen arvsgång, och eventuellt med en letal faktor. För att ta reda på den exakta arvsgången eller om det verkligen finns en letal faktor, krävs det att man utför testparningar, vilket inte är etiskt försvarbart i dagens läge.

Och framtiden…?
Om det nu visar sig att CEA nedärvs polygent, hur ska man då avla för att minska förekomsten inom rasen? Ett annat problem som också har en polygen nedärvning är höftledsdysplasi. Den stora skillnaden mellan höftledsdysplasi och CEA är dock att frekvensen av HD inte till närmelsevis är lika spridd inom rasen. För att minska frekvensen av CEA bör man väja ut individer till avel som har inga eller så lindriga förändringar som möjligt. Återigen kan man framhålla det klyftiga i att ha en gradering av CRD-förändringarna. Man ska dock vara medveten om, att om ett polygent anlag är så vitt spritt i en population som CEA är inom svenska collies, så är det mycket svårt att helt eliminera sjukdomen genom avelsarbetet. Andra värdefulla egenskaper kan gå förlorade.

Vid pennan: Marie Berger
Litteratur: Wallin-Håkansson, B., Wallin-Håkansson, N. & Hedhammar, Å. (2000) Influence of selective breeding on the prevalence of chorioretinal dysplasia och coloboma in the rough collie in Sweden. Journal of Small Animal Practice 41, 56-59
Wallin-Håkansson, B., Wallin-Håkansson, N. & Hedhammar, Å. (2000) Collie Eye Anomaly in the rough collie in Sweden: genetic transmission and influence on offspring vitality. Journal of Small Animal Practice 41, 254-258
Narfström, K. & Ekesten, B. (1993) Kompendium i veterinärmedicinsk oftalmologi.
Svensk Veterinärtidning Volym 52. 10, 552. 2000.
Berit Wallin Håkansson har varit så vänlig att hon har faktagranskat ovanstående referat.